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私たちのゲノムDNAにコードされた遺伝情報の多くは、転写によってmRNA(messenger RNA)へと写し取られたのちに、タンパク質へと翻訳されることで発現します。1958年にクリックによって提唱されたこのセントラルドグマの概念は、生命の根幹を成す基本原理として広く受け入れられてきました。しかし現在では、この概念には数多くの例外が存在していることがわかっています。私たちの研究室ではそのような例外の代表格である、非コードRNA(non-coding RNA; ncRNA)と呼ばれる「タンパク質に翻訳されずにはたらくRNA」に注目し、その機能と動作原理の解明を目指して研究を行っています。

非コードRNAの代表例としては、分子生物学の黎明期に発見されたrRNA(ribosomal RNA)、tRNA(transfer RNA)、snRNA(small nuclear RNA)などがよく知られています。これらのRNAは、mRNAの成熟やタンパク質への翻訳といったセントラルドグマの基本過程に必須であることから、長年にわたって詳細な解析が進められてきました。一方最近の研究からは、細胞の中にはこれらの古典的なRNAだけではなく、もっと多種多様な非コードRNAが存在していることが明らかとなっています。1990年代以降になって次々と発見されたmiRNA(microRNA)やsiRNA(small interfering RNA)、piRNA(PIWI-interacting RNA)などの20~30塩基の小分子RNA(small RNA)は、自身と相補的なRNAを選択的に認識し、その分解や翻訳抑制を引き起こすことで、遺伝子の発現を負に制御しています。また近年、long non-coding RNA(lncRNA)と呼ばれる長い非コードRNAが、核内でクロマチン動態や転写のエピジェネティックな制御に関わるなど、多様な役割を果たしていることが明らかになって来ています。これらの非コードRNAは、遺伝子発現を緻密に制御することで、複雑で高次な生命現象を支えていると考えられています。しかしこれらの非コードRNAが、どのようにして生み出され、どのような原理で機能しているのかについては、まだほとんどわかっていません。私たちの研究室では、主に以下の3つの視点から、非コードRNAを中心としたRNAワールドの不思議に挑戦しています。

非コードRNAマシナリーの形成機構

非コードRNAは、転写後の成熟過程を経たのちに、タンパク質因子と複合体を形成することで初めてその機能を発揮します。例えば上述の小分子RNAは、前駆体RNAから切り取られ、Argonaute(Ago)と呼ばれるタンパク質に正確に取り込まれます。この一連の反応が起こるためには、複数のタンパク質因子による精密な連係プレーが必要です。生化学による試験管内での反応再構築系と、一分子イメージングなどの最先端の生物物理学的手法を組み合わせることで、非コードRNAマシナリーが秩序立って組み上げられるさまを詳細に理解しようと試みています。

非コードRNAマシナリーの作用機序

非コードRNAの多くは、標的となるRNAを選択するガイド分子の役割を担っています。例えば動物のmiRNAは、わずか数塩基の配列特異性によって数百ものmRNAを認識し、その分解と翻訳の抑制を引き起こすことで、遺伝子発現に大きな影響を与えています。しかし、非コードRNAが標的RNAを認識したのちに、どのような素過程を経て最終的なアウトプットを引き起こすのかは、未だブラックボックスに覆われています。その素過程を生化学的に丁寧に解きほぐし、得られた知見を細胞レベル、個体レベルでの現象に還元することで、非コードRNAの作用機序を包括的に理解することを目指します。

mRNAを制御する新しいメカニズムの発見

非コードRNA研究の急速な進展により、mRNAレベルで遺伝子発現を制御する「転写後制御機構」の重要性が、基礎・応用を問わず広く認識されるようになりました。複雑な生命現象を巧妙に制御するためには、まだまだ未知の転写後制御機構が数多く存在するに違いありません。RNAに作用する酵素のこれまで見逃されていた生化学的性質や、個体発生の過程に起こるダイナミックな遺伝子発現の制御に注目することで、mRNAを制御するための新しい概念を提示し、その分子機構を解明しようと試みています。

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