研究分野の概略

抗体遺伝子編集機構の基礎研究から抗体を応用した病気の制御を目指します。特に、腸管のIgA抗体が多彩な腸内細菌叢の何を識別して制御するのかを明らかにしたいと考えています。

研究内容の紹介

抗体遺伝子編集機構の研究から新たな抗体医薬の開発を目指します。

私たちはBリンパ球が産生する抗体に注目して研究を進めています。抗原刺激を受けたBリンパ球は活性化されると、抗体の抗原結合力を変化させる体細胞突然変異とともに抗体の攻撃力を変えるクラススイッチを起こします。これらの現象においては抗体遺伝子に能動的に切断・変異が導入されますが、その分子機構はまだ多くの謎が残されています。私たちは体細胞突然変異とクラススイッチのうち体細胞突然変異だけが特異的に障害されるマウスを手掛かりに体細胞突然変異の分子メカニズムを明らかにします。新しい抗体を作るメカニズムを探りながら、基礎研究の成果を病気の治療に役立てることを目指します。
1) 腸管のIgA抗体は多彩な腸内細菌叢の何を識別して制御するのかを明らかにして、腸内環境を改善する抗体医薬の開発を目指します。
2) IgAへ選択的にクラススイッチさせる誘導物質の探索を通して、‘アレルゲンに対してIgEではなくIgAを選択的に誘導できればアレルギー反応のかわりに粘膜防御に役立つはず’、というアイデアを応用へとつなげます。

腸管のIgA抗体が認識する分子を明らかにすると、腸炎惹起菌などの生体に悪い効果を及ぼす細菌だけを攻撃できる抗体を選ぶことができます。飲むだけで腸内環境を整え病気を治す、抗体医薬の開発を目指します。
B細胞をIgAに選択的にクラススイッチさせる化合物を探索しています。IgEを減らすだけではなく、IgAが増えることで粘膜のアレルゲン侵入を防御できます。アレルギーの根本的治療を目指します。

最近の研究成果

論文一覧

  1. Hirosuke Sugahara, Shinsaku Okai, Odamaki Toshitaka, Chyn Boon Wong, Kumiko Kato, Eri Mitsuyama, Jin-zhong Xiao, Reiko Shinkura. Decreased taxon-specific IgA response in relation to the changes of gut microbiota composition in the elderly. Front. Microbiol. DOI: 10.3389/fmicb.2017.01757.
  2. Okai S, Usui F, Ohta M, Mori H, Kurokawa K, Matsumoto S, Kato T, Miyauchi E, Ohno H, Shinkura R. Intestinal IgA as a modulator of the gut microbiota. Gut Microbes. 2017 Apr 6:1-7. doi: 10.1080/19490976.2017.1310357.
  3. Okai S, Usui F, Yokota S, Hori-I Y, Hasegawa M, Nakamura T, Kurosawa M, Okada S, Yamamoto K, Nishiyama E, Mori H, Yamada T, Kurokawa K, Matsumoto S, Nanno M, Naito T, Watanabe Y, Kato T, Miyauchi E, Ohno H, Shinkura R. High-affinity monoclonal IgA regulates gut microbiota and prevents colitis in mice. Nat Microbiol. 2016 Jul 4;1(9):16103. doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.103.
  4. Wei M, Shinkura R, Doi Y, Maruya M, Fagarasan S, Honjo T. Mice carrying a knock-in mutation of Aicda resulting in a defect in somatic hypermutationhave impaired gut homeostasis and compromised mucosal defense. Nat Immunol. Mar;12(3):264-70, 2011.
  5. Shivarov, V, Shinkura R and Honjo T. Dissociation of in vitro DNA deamination activity and physiological functions of AID mutants. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 15866-15871, 2008.
  6. Shinkura R, Ito S, Begum NA, Nagaoka H, Muramatsu M, Kinoshita K, Sakakibara Y, Hijikata H and Honjo T. Separate domains of AID are required for somatic hypermutation and class-switch recombination. Nat Immunol 5(7), 707-712, 2004.
  7. Shinkura R, Tian M, Smith M, ChuaK, Fujiwara Y and Alt FW. The influence of transcriptional orientation on endogenous switch region function. Nat Immunol 4 (5), 435-441, 2003.
  8. Shinkura R, Kitada K, Matsuda F, Tashiro K, Ikuta K, Suzuki M, Kogishi K, Serikawa T and HonjoT. Alymphoplasia is caused by a point mutation in the mouse gene encoding Nf-kapp b-inducing kinase. Nat Genet 22(1), 74-77, 1999.
  9. 免疫調節剤 特願2016-160573 発明者 新蔵礼子、山本 晃大
    出願人 国立大学法人奈良先端科学技術大学院大学
新藏 礼子 教授
Reiko Shinkura
博士(医学)
新領域、医学研究科・病因・病理学専攻、薬学研究科
森田 直樹 助教
Naoki Morita
博士(医学)