研究分野の概略

免疫チェックポイント阻害剤やCAR-T療法の開発により、免疫を操作してがんを治療することが実現可能な時代に突入しました。当研究分野では、免疫制御メカニズムの全貌解明と新規免疫制御療法の開発を目指しています。

研究内容の紹介

免疫システムの制御メカニズムを解明します

免疫抑制の解除によるがん治療法発見のご功績に対して、本庶佑博士とJames P. Allison博士に2018年のノーベル生理学・医学賞が授与されました。本発見により、未治療の状態でもがん細胞に対する免疫応答は既に誘導されているものの、PD-1およびCTLA-4という抑制性免疫補助受容体(いわゆる、免疫チェックポイント分子)により、がん細胞への攻撃力が無力化されていることが明らかになりました。さらに、PD-1やCTLA-4に対する阻害抗体を用いて、それまで体内で無力化されていたがん細胞特異的T細胞を活性化し、がん細胞を攻撃させることで、がんを治療できることが証明されました。これらの発見は、がん治療およびがん研究に大きな変革をもたらし、現在、より効果的ながん免疫療法の開発に向けた熾烈な競争が世界中で繰り広げられています。私は、本庶佑博士の研究室に2008年まで約10年間在籍し、PD-1がT細胞およびB細胞の活性化を抑制する免疫補助受容体であり、自己組織やがん細胞、ウイルス感染細胞に対する免疫応答を抑制していることを共同研究者達と明らかにしました。
T細胞の活性化は、PD-1とCTLA-4以外にも数多く存在する免疫補助受容体および様々な免疫制御分子によって厳密に制御されています。PD-1阻害抗体の使用が認可されて以降、各種免疫補助受容体を標的とした薬剤の開発が世界中で精力的に進められていますが、各免疫補助受容体の機能がどのように異なり、使い分けられているのかといった根本的な問題でさえ、その多くが解決されていません。当研究分野では、免疫補助受容体の研究を中心に、免疫システムの制御メカニズム全貌の解明を目指して研究を進めています。免疫制御メカニズムの全貌が解明されることにより、免疫応答を自在に操作して様々な疾患を治療する方法が開発できると期待しています。

左:リンパ球の活性化は、抗原受容体刺激に加えて様々な興奮性および抑制性免疫補助受容体によって厳密に制御されています。当研究室では、各免疫補助受容体がどのような機能を有し、協調的に機能しているのかを解析しています。リンパ球の活性化を調節する機構を解明できれば、免疫応答を自在に操作する方法の開発につながると期待されます。

右:PD-1を欠損させたマウスは、様々な自己免疫疾患を自然発症します。当研究室では、PD-1欠損マウスが多様な自己免疫疾患を発症する原因を解析しています。これにより、自己免疫応答を抑制する新たなメカニズムが解明されると期待されます。

最近の研究成果

論文一覧

  1. Shimizu K, Sugiura D, Okazaki IM, Maruhashi T, Takegami Y, Cheng C, Ozaki S, and Okazaki T. PD-1 imposes qualitative control of cellular transcriptomes in response to T cell activation. Mol Cell, in press.
  2. Okamura H, Okazaki IM, Shimizu K, Maruhashi T, Sugiura D, Mizuno R, Okazaki T. PD-1 aborts the activation trajectory of autoreactive CD8+ T cells to prohibit their acquisition of effector functions. J Autoimmun, 105:102296, 2019.
  3. Sugiura D, Maruhashi T, Okazaki IM, Shimizu K, Maeda TK, Takemoto T, and Okazaki T. Restriction of PD-1 function by cis-PD-L1/CD80 interactions is required for optimal T cell responses. Science, 364:558-566, 2019.
  4. Mizuno R, Sugiura D, Shimizu K, Maruhashi T, Watada M, Okazaki IM, and Okazaki T. PD-1 primarily targets TCR signal in the inhibition of functional T cell activation. Front Immunol, 10:630, 2019.
  5. Maruhashi T, Okazaki IM, Sugiura D, Takahashi S, Maeda TK, Shimizu K, and Okazaki T. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells that recognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition of pMHCII. Nat Immunol, 19:1415-1426, 2018.
  6. Okazaki T, Chikuma S, Iwai Y, Fagarasan S, and Honjo T. A rheostat for immune responses: the unique properties of PD-1 and their advantages for clinical application. Nat Immunol, 14:1212-1218, 2013.
  7. Okazaki T, Okazaki IM, Wang J, Sugiura D, Nakaki F, Yoshida T, Kato Y, Fagarasan S, Muramatsu M, Eto T, Hioki K, and Honjo T. PD-1 and LAG-3 inhibitory co-receptors act synergistically to prevent autoimmunity in mice. J Exp Med, 208:395-407, 2011.
  8. Okazaki T, Tanaka Y, Nishio R, Mitsuiye T, Mizoguchi A, Wang J, Ishida M, Hiai H, Matsumori A, Minato N, and Honjo T. Autoantibodies against cardiac troponin I are responsible for the dilated cardiomyopathy in PD-1 deficient mice. Nat Med, 9:1477-1483, 2003.
  9. Okazaki IM, Kinoshita K, Muramatsu M, Yoshikawa K, and Honjo T. The AID enzyme induces class switch recombination in fibroblasts. Nature, 416:340-345, 2002.
  10. Okazaki T, Maeda A, Nishimura H, Kurosaki T, and Honjo T. PD-1 immunoreceptor inhibits B cell receptor-mediated signaling by recruiting src homology 2-domain-containing tyrosine phosphatase 2 to phosphotyrosine. Proc Natl Acad Sci USA, 98:13866-133871, 2001.
岡崎 拓 教授
Taku Okazaki
博士(医学)
岡崎 一美 准教授
Il-mi Okazaki
杉浦 大祐 助教
Daisuke Sugiura
丸橋 拓海 助教
Takumi Maruhashi
清水 謙次 特任助教
Kenji Shimizu
デフォルト画像
杖田 淳子 技術専門職員
Junko Tsueda
修士(農学)