ゲノム再生研究分野

生物のデザインを決めるゲノム(遺伝情報)の再生メカニズムと、その破綻が引き起こす細胞老化、がん化の機構を研究しています。
小林 武彦 教授 (理学系研究科、生物科学専攻)
Laboratory of Genome Regeneration

研究内容

ヒトのゲノムDNAは約30億塩基対からなり、長さにすると2メートルにも達します。これが直径5マイクロメートルの核の中に押し込められ、細胞分裂の時にはこの狭い空間でDNAの複製が起こります。当然DNAがこんがらがったり切れたりします。またDNAは紫外線や化学物質によっても傷つきます。ゲノムの損傷は修復されてそのまま使われます。ただ完全に直すことは不可能で、少しずつ「変異(異常)」が蓄積していき、細胞は徐々に働きが悪くなります。これを「細胞老化」といいます。変異が細胞増殖に関わる遺伝子に生じた場合には「がん化」することがあります。がん化はその一つの細胞だけの問題ではなく、個体全体が死に追いやられることもあります。ヒトの体には約60兆個の細胞があり、それらすべてのゲノムDNAを健全に維持するのは大変な作業です。

ゲノムの維持が特に重要なのは寿命が長い生殖細胞や幹細胞です。生殖細胞は次世代へ命をつなぐ重要な細胞で、変異(異常)を放置するわけにはいきません。また幹細胞も個体が生きている間、新しい細胞を供給し続けます。これらの細胞ではゲノムの修復では追いつかず、「再生」レベルの維持・管理が必要となります。我々の研究室では酵母、マウス、ヒト細胞を用いて、ゲノム再生の分子機構を研究しています。

ゲノムの安定性は部位によってかなり異なります。我々の研究室では特に安定性が低い「反復配列」に注目し研究を行っています。反復配列は異常な構造をとりやすく、DNAの複製の妨げになります。中でも巨大な反復配列であるリボゾームRNA 遺伝子(rDNA)は最も危険です。実際に、酵母でリボゾームRNA 遺伝子の安定性を人為的に変化させると寿命がそれに応じて伸び縮みします。リボゾームRNA 遺伝子のような大きな不安定領域は、細胞の増殖を減衰させる「老化シグナル」の発生源になっていると考えています。

主な論文発表

  1. Ribosomal RNA gene repeats, their stability and cellular senescence.
    Kobayashi T.
    Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2014 Apr 11;90(4): 119-129. doi: 10.2183/pjab.90.119.
  2. Cellular Senescence in Yeast Is Regulated by rDNA Noncoding Transcription.
    Saka K, Ide S, Ganley AR, Kobayashi T.
    Curr Biol. 2013 Sep 23;23(18):1794-8. doi: 10.1016/j.cub.2013.07.048.
  3. Regulation of ribosomal RNA gene copy number and its role in modulating genome integrity and evolutionary adaptability in yeast.
    Kobayashi T.
    Cell Mol Life Sci. 2011 Apr;68(8):1395-403. doi: 10.1007/s00018-010-0613-2.
  4. Abundance of ribosomal RNA gene copies maintains genome integrity.
    Ide S, Miyazaki T, Maki H, Kobayashi T.
    Science. 2010 Feb 5;327(5966):693-6. doi: 10.1126/science.1179044.
  5. The effect of replication initiation on gene amplification in the rDNA and its relationship to aging.
    Ganley ARD, Ide S, Saka K, Kobayashi T.
    Mol Cell. 2009 Sep 11;35(5):683-93. doi: 10.1016/j.molcel.2009.07.012.
  6. Recombination regulation by transcription-induced cohesin dissociation in rDNA repeats.
    Kobayashi T and Ganley ARD.
    Science. 2005 Sep 2;309(5740):1581-4. doi: 10.1126/science.1116102.
  7. SIR2 regulates recombination between different rDNA repeats, but not recombination within individual rRNA genes in yeast.
    Kobayashi T, Horiuchi T, Tongaonkar P, Vu L, Nomura M .
    Cell. 2004 May 14;117(4):441-53. doi: 10.1016/S0092-8674(04)00414-3
  8. Transcription-dependent recombination and the role of fork collision in yeast rDNA.
    Takeuchi Y, Horiuchi T, Kobayashi T.
    Genes Dev. 2003 Jun 15;17(12):1497-506. doi: 10.1101/gad.1085403
  9. Expansion and contraction of ribosomal DNA repeats in Saccharomyces cerevisiae: requirement of replication fork blocking (Fob1) protein and the role of RNA polymerase I.
    Kobayashi T, Heck DJ, Nomura M, Horiuchi T.
    Genes Dev. 1998 Dec 15;12(24):3821-30. doi:10.1101/gad.12.24.3821
  10. Evidence of a ter specific binding protein  essential for the termination reaction of DNA replication in Escherichia coli.
    Kobayashi T, Hidaka M, Horiuchi T.
    EMBO J. 1989 Aug;8(8):2435-41..

スタッフ

  • 教授
    小林 武彦(こばやし たけひこ)
  • 助教
    飯田 哲史(いいだ てつし)
  • 助教
    赤松 由布子(あかまつ ゆふこ)
  • 助教
    佐々木 真理子(ささき まりこ)
  • 助教
    堀籠 智洋(ほりごめ ちひろ)

最近の研究成果

PI研究室所在地

生命科学総合研究棟B棟3階305-1