研究分野の概略

増殖・発生・分化などの生命現象は、細胞の維持・変換の上に成立し、それらの事象はDNA複製、RNA合成が基盤になっています。真核生物では、その制御にヒストンが加わり、セントラルドグマにおける新しい枠組みが必要となりました。

研究内容の紹介

真核生物の遺伝情報制御機構に関する概念的枠組みの解明に向けての取組み

細胞運命は遺伝情報の維持及び発現変換により決定されています。二重らせんDNA構造(Nature, 171, 737 (1953))、オペロン説(J.Mol.Biol., 3, 318 (1961))、遺伝暗号(PNAS, 47, 1588 (1961))など生命情報の維持・変換の原理が見出され、それら原理に基づいた各論研究がその後主流になりました。今後生命現象に関する基本原理の発見は行われるのでしょうか?研究分野主任の堀越は、真核生物の転写制御機構研究を行い、世界をリードする経験を重ね、未踏分野であったクロマチン研究に着手しました。真核生物DNAはヌクレオソームが基本構造単位であるため(Science, 184, 868 (1974))、ヒストンの出現により、遺伝情報制御の基本的枠組みはどうなったのでしょうか?
新しい枠組みを担う因子を得るため、ヒストンフォールドを有するTFIIDの機能未知ドメインを用い、類を見ない種類の新規相互作用因子の単離・機能解析に成功しています。それら因子を用いて、染色体機能領域・境界領域の決定機構モデル「Negotiable border model」(Nature Genet., 32, 370 (2002))、(H3-H4)2四量体からH3-H4二量体への分割活性を見出した上で、「Yawara split model」「Semi-conservative nucleosome replication model」「Epigenetic inheritance model」(Nature, 446, 338 (2007))、ヒストン化学修飾からヌクレオソーム構造変換を通しての転写活性化モデル「Hi-MOST model」(PNAS, 107, 8153 (2010))を相次いで提唱することができました。
遺伝情報制御の中心因子ヒストンの全アミノ酸に点変異を導入し、機能解析する戦略をとり(Genes Cells, 12, 13 (2007), Genes Cells, 14, 1271 (2009))、網羅的点変異体解析からテイル領域の化学修飾残基が細胞増殖に影響を与えないという、“Histone code hypothesis”に大きく矛盾する知見を得、ヒストン化学修飾システムが頑強性を有する構造であることを見出しました(「Modification web theory」)。また、“Modification web”の基盤となる不定形構造が、情報の受容、処理、伝達を一括し、“web”構造の形成、成長、進化を担う「Signal router theory」を提唱し、真核生物蛋白質の約50%に上る不定形構造の生理的機能の意義を明らかにしました(Genes Cells, 14, 789 (2009))。
ごく最近では、半世紀から一世紀もの間解かれなかった難題「複数のマルチサブユニット複合体中の共通サブユニットの機能を明らかにするには?」「DNAが手に入らない状況で解析が不可能とされる数十億年前の遺伝子制御機構の仕組みは?」等を取り上げ、相次いで解き明かし続けています(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 111, 699-704 (2014)、Sci.Rep., 6, 27922 (2016)、Cell Rep., 21, 3941-3956 (2017))。

最近の研究成果

論文一覧

  1. Mechanism of action of a yeast activator: direct effect of GAL4 derivatives on mammalian TFIID-promoter interactions.
    Horikoshi M, Carey MF, Kakidani H, Roeder RG.
    Cell, 54, 665-669 (1988)
  2. Transcription factor ATF interacts with the TATA factor to facilitate establishment of a preinitiation complex.
    Horikoshi M, Hai T, Lin YS, Green MR, Roeder RG.
    Cell, 54, 1033-1042 (1988)
  3. Cloning and structure of a yeast gene encoding a general transcription initiation factor TFIID that binds to the TATA box.
    Horikoshi M, Wang CK, Fujii H, Cromlish JA, Weil PA, Roeder RG.
    Nature, 341, 299-303 (1989)
  4. Identification of human TFIID components and direct interaction between a 250-kDa polypeptide and the TATA box-binding protein (TFIIDτ).
    Takada R, Nakatani Y, Hoffmann A, Kokubo T, Hasegawa S, Roeder RG, Horikoshi M.
    Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 11809-11813 (1992)
  5. Chromosomal gradient of histone acetylation established by Sas2p and Sir2p functions as a shield against gene silencing.
    Kimura A, Umehara T, Horikoshi M.
    Nature Genet., 32, 370-377 (2002)
  6. Structure and function of the histone chaperone CIA/ASF1 complexed with histones H3 and H4.
    Natsume R, Eitoku M, Akai Y, Sano N, Horikoshi M, Senda T.
    Nature, 446, 338-341 (2007)
  7. Theoretical framework for the histone modification network: modifications in the unstructured histone tails form a robust scale-free network.
    Hayashi Y, Senda T, Sano N, Horikoshi M.
    Genes Cells, 14, 789-806 (2009)
  8. Structure of the histone chaperone CIA/ASF1-double bromodomain complex linking histone modifications and site-specific histone eviction.
    Akai Y, Adachi N, Hayashi Y, Eitoku M, Sano N, Natsume R, Kudo N, Tanokura M, Senda T, Horikoshi M.
    Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 107, 8153-8158 (2010)
  9. Roles of common subunits within distinct multisubunit complexes.
    Nakabayashi Y, Kawashima S, Enomoto T, Seki M, Horikoshi M.
    Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 111, 699-704 (2014)
  10. Leading role of TBP in the establishment of complexity in eukaryotic transcription initiation systems.
    Kawakami E, Adachi N, Senda T, Horikoshi M.
    Cell Rep., 21, 3941–3956 (2017)
堀越 正美 准教授
Masami Horikoshi
薬学博士
薬学系研究科・生物薬科学専攻