研究分野の概略

医薬化学、ケミカルバイオロジーの領域に貢献する多標的/多機能型小分子化合物の創製:その手法としてのマルチテンプレートならびにドラマタイプアプローチ

研究内容の紹介

多標的/多機能生理活性物質の創製

生理活性物質の創製手法を提案しています。
[ドラマタイプ法]
ドラマタイプ法は、タンパク質の動的状態の制御に基盤をおいたアプローチです。応用面としては、ニーマン・ピック病C型をはじめとするフォールディング異常症があります。これらの疾病は、特定の疾患関連タンパク質の細胞内局在や存在寿命が異常なために引き起こされる疾病です。そこで、タンパク質のフォールディング異常を正常化・修正する生物活性物質、等の創製研究を行っています。タンパク質の位置的・時間的
制御に基づく治療戦略・創薬法を確立するのが最終到達目標です。
[マルチテンプレート法]
マルチテンプレート法は、特定のフォールド構造が複数のタンパク質に化学的な性質を変えて分布することに基盤をおいたアプローチです。あるフォールド構造に適合する小分子骨格をテンプレートとし、さまざまな化学修飾を施して、多種のタンパク質に対して選択的なリガンドを創製しようとします。このアプローチは生理活性物質を探索・創製する際に有用な化合物ライブラリーの構築技術になると考えています。

I: 多元素創薬化学の観点から創製された、ケイ素原子を含有する新規生物活性化合物の例
A.ケイ素原子の導入により標的選択性が向上したアンドロゲン受容体(AR)アンタゴニスト1とARのドッキングシミュレーション
B.含ケイ素複素環ジベンゾシロールを基盤骨格とする新規レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ(RORγ)インバースアゴニスト2とRORγとのドッキングシミュレーション
C.ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)αおよびδアゴニスト活性を有するケイ素含有エタノールアミド脂質3とPPARδとのドッキングシミュレーション
D.水素結合性構造としてシラノール基を有するプレグナンX受容体(PXR)アゴニスト4とPXRとのドッキングシミュレーション
II:マルチテンプレート手法を利用した構造展開

論文一覧

  1. Development of novel silanol-based human pregnane X receptor (PXR) agonists with improved receptor selectivity. Toyama H, Sato S, Shirakawa H, Komai M, Hashimoto Y, Fujii S.
    Bioorg Med Chem. 2018 Aug 15; 26(15):4493-4501. doi: 10.1016/j.bmc.2018.07.038
  2. Novel nonsteroidal progesterone receptor (PR) antagonists with a phenanthridinone skeleton. Nishiyama Y, Mori S, Nakagomi M, Makishima M, Fujii S, Kagechika H, Hashimoto Y, Ishikawa M.
    ACS Med Chem Lett 2018 Jul 12; 9(7):641-645. 10.1021/acamedchemlett.8b00058
  3. Synthesis and evaluation of novel dual BRD4/HDAC inhibitors. Amemiya S, Yamaguchi T, Hashimoto Y, Noguchi-Yachide T.
    Bioorg Med Chem. 2017 Jul 15; 25(14):3677-3684. doi: 10.1016/j.bmc.2017.05.037
  4. BETブロモドメインを標的としたエピジェネティクス制御.谷内出(野口)友美、橋本祐一.MEDCHEM NEWS, 2017 Nov 1; 27(4): 213-218.
  5. Progress in the medicinal chemistry of silicon ~ C/Si exchange and beyond ~. Fujii S, Hashimoto Y.
    Future Med Chem. 2017 Apr; 9(5):485-505. doi: 10.4155/fmc-2016-0193
  6. Development of tetrachlorophthalimides as liver X receptor β (LXRβ)-selective agonists. Nomura S, Endo-Umeda K, Makishima M, Hashimoto Y, Ishikawa M.
    ChemMedChem. 2016 Oct 19; 64(11):1647-1653. doi: 10.1002/cmdc.201600305
  7. Discovery and structure-activity relationship studies of N6-benzoyladenine derivatives as novel BRD4 inhibitors. Noguchi-Yachide T, Sakai T, Hashimoto Y, Yamaguchi T.
    Bioorg Med Chem. 2015 Mar 1; 23(5):953-959. doi: 10.1016/j.bmc.2014.11.027
  8. Structure-activity relationship study of non-steroidal NPC1L1 ligands identified through cell-based assay using pharmacological chaperone effect as a readout. Karaki F, Ohgane K, Fukuda H, Nakamura M, Dodo K, Hashimoto Y.
    Bioorg Med Chem. 2014 Jul 15; 22(14):3587-3609. doi: 10.1016/j.bmc.2014.05.022
  9. Discovery of oxysterol-derived pharmacological chaperones for NPC1: implication for the existence of second sterol-binding site. Ohgane K, Karaki F, Dodo K, Hashimoto Y.
    Chem Biol. 2013 Mar 21; 20(3):391-402. doi: 10.1016/j.chembiol.2013.02.009
  10. 成人T細胞白血病治療薬
    馬場昌範、橋本祐一:
    特許第5516894号(2014.4.11)
橋本 祐一 教授
Yuichi Hashimoto
薬学博士
薬学研究科・薬学専攻
大金 賢司 助教
Kenji Ohgane
博士(薬学)
薬学研究科・薬学専攻
谷内出 友美 講師
Tomomi Yachide
博士(薬学)
薬学研究科・薬学専攻